Pierwsze wzmianki o Brzegu i zamku w źródłach pisanych pojawiają się w 1235 roku. Zamek stał się stołeczną rezydencją księstwa brzeskiego od jego utworzenia w 1311 roku, aż do wymarcia tej linii piastowskiej w 1675 roku.  W okresie średniowiecza obiekt ulegał pięciokrotnym przebudowom.
W czasach Fryderyka II (1480-1547) i jego syna Jerzego II (1523-1586), gotycką siedzibę przekształcono i gruntownie przebudowano w jedną
z najokazalszych rezydencji renesansowych tej części Europy. Bryłę gotyckiego zamku wkomponowano w nowo powstały trójskrzydłowy gmach, z otaczającymi wewnętrzny dziedziniec krużgankami oraz bogato zdobioną fasadą bramy wjazdowej. Przebudowano również wnętrza przyległego kościoła kolegiackiego p.w. św. Jadwigi na rodową nekropolię książąt brzesko-legnickich. Po śmierci w 1675 roku ostatniego Piasta, księcia brzesko-legnicko-wołowskiego Jerzego IV Wilhelma, zamek uległ zaniedbaniom i degradacji pod rządami austriackich urzędników.
Ze zbombardowanego w 1741 roku przez wojska pruskie zamku ocalała fasada budynku bramnego oraz pięć sal parterowych wschodniego skrzydła. W latach dwudziestych XX wieku w części parterowej skrzydła wschodniego i południowego umieszczono Muzeum Miejskie. Po II wojnie światowej podjęto prace zabezpieczające obiekt przed dalszym zniszczeniem. W latach 1966-1990 przeprowadzono kompleksową odbudowę zamku i przywrócono jego pierwotne założenie przestrzenne.

Tradycje kolekcjonersko-muzealne w brzeskim zamku sięgają II połowy XIV wieku, kiedy książę Ludwik I rozpoczął z upodobaniem i pewnym znawstwem gromadzenie drogocennych dzieł sztuki. Zgromadził też jeden z największych na terenie ziem polskich świecki księgozbiór okresu średniowiecza. W połowie XVI wieku książę Jerzy II w wybudowanym przez siebie "Gimnasium Illustrae" utworzył "Museum" - rodzaj modnego wówczas gabinetu osobliwości. Gromadziło ono różne osobliwości przyrody, czaszki ludzkie i dzieła sztuki (m. in. gobeliny, obrazy, grafiki i inne). Zbiory Gimnazjum obejmowały również unikatowe rękopisy oraz bardzo bogaty księgozbiór. Po wygaśnięciu Piastów w 1675 roku przetrwały tylko księgozbiory zgromadzone w Gimnazjum, natomiast zamkowe kolekcje i zbiory artystyczno - użytkowe: meble, obrazy, gobeliny, paradna broń oraz rozliczne drogocenne podarunki zaprzyjaźnionych dworów książęcych i własnych poddanych "rozeszły się" po Europie. W początkach XX wieku zaczęto gromadzić w miejscowym Domu Rzemiosła zabytki związane z szeroko rozumianą przeszłością historyczną Brzegu. Na bazie tych zbiorów. które przeniesiono w 1925 roku do pięciu sal parterowych wschodniego skrzydła zamku, utworzono Muzeum Miejskie. Niestety, w wyniku działań ostatniej wojny ponad 60% zgromadzonej kolekcji muzealnej uległo zniszczeniu. Ocalałe zbiory stały się zalążkiem powołanego w 1945 roku Muzeum Piastowskiego, które już siedem lat później udostępniło swoją pierwszą stałą wystawę.
W 1965 roku brzeska placówka muzealna otrzymała nową nazwę: Muzeum Piastów Śląskich i jako jedyna instytucja w Polsce zajmuje się statutowo całością problematyki Piastów Śląskich oraz tradycjami piastowskimi na historycznym obszarze Ziemi Śląskiej. Problematyka piastowska oraz przeszłość historyczno-artystyczna Ziemi Brzeskiej są więc wyznacznikami merytorycznej działalności brzeskiego muzeum, które w ciągu ostatnich 60 lat zgromadziło bez mała 16 000 zabytkowych obiektów muzealnych.

Od 1988 roku rozpoczyna się drugi etap w powojennych dziejach brzeskiego muzeum. Od tego roku w odbudowanych wnętrzach "Śląskiego Wawelu" rozpoczęto bowiem ponownie i sukcesywnie udostępniać wystawy stałe ("Sztuka śląska XV - XVIII wieku ze zbiorów Muzeum Narodowego we Wrocławiu" oraz "Z przeszłości i tradycji Piastów Śląskich"), a także organizować liczne ekspozycje czasowe. W 1998 roku z okazji 750 - lecia Brzegu udostępniono dla szerokiej publiczności stałą wystawę jubileuszową, na której zaprezentowano najcenniejsze zbiory muzeum związane z dziejami tego miasta.
Od 2004r. w piwnicach zamkowych można też zwiedzać stałą wystawę "Memoriae Piastorum Principum Silesiae", na której prezentowane są m. in. sarkofagi nowożytnych (XVI-XVII w.) Piastów legnicko-brzeskich oraz kopie 20 średniowiecznych nagrobków Piastów śląskich.

Nowy okres w dziejach Muzeum rozpoczyna się w 2006r. Brzeskie Muzeum zamkowe staje się instytucją narodową i jest współprowadzone przez Ministerstwo Kultury i Dziedzictwa Narodowego oraz Urząd Marszałkowski Województwa Opolskiego i Starostwo Powiatowe w Brzegu.